Juryrapport Dr. C. J. Roosprijs 2024

Na de levendige en goedbezochte sessie Topproefschriften tijdens de Internistendagen, is door de Dr. C. J. Roosstichting in samenwerking met de NIV de Dr. C. J. Roosprijs 2024 uitgereikt. De prijs voor het beste klinische proefschrift op het gebied van de interne geneeskunde ging naar Moritz V. Warmbrunn. De tweede en derde prijs gingen naar respectievelijk                       Ingrid M. Bistervels en Mark E. Haaksma.

De jury werd gevormd door prof. dr. H. A. H. Kaasjager, prof. dr. M. M. Levi, prof. dr. J. W. A. Smit, dr. L. M. Feijen en dr. J. C. Roos.

Eerste prijs: Moritz V. Warmbrunn

De eerste prijs ging naar dr. Moritz V. Warmbrunn voor zijn proefschrift getiteld A Kick in the Guts: Insulin resistance, gut microbiota and cardiometabolic diseases.                                                                                                                                 Onze darmflora verheugt zich de laatste jaren in groeiende belangstelling vanwege de invloed op talrijke fysiologische en pathologische processen. Zo lijkt er een verband te bestaan met insulineresistentie, metabool syndroom en hart-vaatziekten. Warmbrunn onderzocht de relatie tussen ontstekingseiwitten en perifere insulineresistentie bij patiënten met en zonder metabool syndroom, gebruik makend van de hyperinsulinemische-euglycemische clampmethode en “machine learning” en vond aanwijzingen dat insulineresistentie begint met ontsteking in lever- en visceraal vet. Hij gaat ook in op de rol van het essentiële aminozuur histidine en het metaboliet imidazolpropionaat, dat door het microbioom geproduceerd wordt. In een vergelijkend onderzoek vond hij dat antibioticatoediening, waarmee het darmmicrobioom werd veranderd, een effect had dat sterk verschilde tussen vetgemeste muizen en patiënten met en zonder diabetes-2. Histidine verbetert de glycemische controle bij deze patiënten en verhoogt het aantal mucosa invariant T (MAIT)-cellen, die op hun beurt weer gerelateerd zijn aan veranderingen van het microbioom en ontstekingseiwitten. Zo komt hij tot een hypothese dat het gunstig effect van histidine op de glucoseregulering loopt via immunomodulatie door de MAIT-cellen. Een multi-etnisch onderzoek naar het verband tussen hart-vaatziekten en het darmmicrobioom met behulp van kunstmatige intelligentie en Mendeliaanse randomisatie, leerde dat er een verband is tussen etnisch specifieke profielen en hart-vaatziekten, en dat een bepaald cluster van drie darmmicro-organismen als een soort ecologisch systeem beschermend werkt.                                                                                                                              Warmbrunns proefschrift munt uit door de enorme veelzijdigheid, inventiviteit en creativiteit waarmee het onderzoek gedaan is. Hij maakt gebruik van veel wat de medische wetenschap aan modern gereedschap te bieden heeft, van epidemiologie, klinisch experiment, biochemie, microbiologie en kunstmatige intelligentie tot vergelijkend onderzoek bij muizen en mensen aan toe. Zijn onderzoek roept vele interessante vragen op, en opent de weg naar vervolgonderzoek om meer licht te scheppen in het duister van onze ingewanden. De jury beloont dit werk dan ook met de eerste prijs.

Tweede prijs: Ingrid M.Bistervels

De jury heeft de tweede prijs toegekend aan dr. Ingrid M. Bistervels voor haar proefschrift getiteld: Venous Thromboembolism in pregnancy.                              Het verbeteren van de trombosezorg voor zwangeren heeft met dit proefschrift een enorme impuls gekregen. Alhoewel zwangeren een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van trombose - trombose is zelfs de derde doodsoorzaak van moedersterfte in Nederland- was de wetenschappelijke aandacht hiervoor niet passend. Omdat zwangeren bij veel onderzoeken worden uitgesloten van deelname zijn veel aanbevelingen van richtlijnen niet gebaseerd op data verkregen uit de zwangere populatie. Daarbij zijn vrouwen die eerder een trombose hadden extra gevoelig voor het opnieuw krijgen van een trombose en moeten meestal tijdens een nieuwe zwangerschap preventief antistollingsmedicatie gebruiken. Tegelijkertijd bestaat er een hoger risico op bloedingen vanwege de aanstaande bevalling. Bistervels heeft met de urgente Highlow studie twee verschillende doseringen antistollingsmedicijnen vergeleken bij zwangere vrouwen die eerder een trombose hadden en om die reden preventief antistollingsmedicijnen moeten gebruiken tijdens de zwangerschap en de zes weken durende kraamperiode. Zij vond dat voor de gehele zwangerschap plus de kraamperiode een hogere dosis niet beter is in het voorkomen van nieuwe trombose dan de lage dosis. Dankzij Bistervels baanbrekende onderzoek kunnen we zwangere vrouwen die eerder trombose doormaakten nu goed informeren over de risico’s op trombose of bloedingen bij antistollingsmedicijnen in een nieuwe zwangerschap. Bistervels richt zich in haar proefschrift ook op het diagnosticeren van trombose in de zwangerschap en lange termijn gevolgen van trombose. Tijdens de zwangerschap is het moeilijker de diagnose te stellen en zijn de klinische beslisregels niet getest bij zwangeren. Ze toont met haar onderzoek de veiligheid van een nieuw diagnostisch algoritme aan. Dit algoritme werd na publicatie direct toegepast in de praktijk. Bistervels verkrijgt met haar wetenschappelijk werk direct klinisch toepasbare antwoorden en opent de weg naar vervolgonderzoek. Belangrijke doelen van de Dr. C. J. Roosstichting en dit proefschrift draagt bij aan de verwezenlijking daarvan. De jury beloont haar werk dan ook met de tweede prijs.

Derde prijs: dr. Mark. E. Haaksma

De derde prijs ging naar dr. Mark E. Haaksma voor zijn proefschrift getiteld: Point of Care Ultrasound of the respiratory system in the critically ill.                                                                                                        Echografie is onderzoek dat zich bij uitstek leent om door internisten zelf aan het bed of op het spreekuur te doen. Dit is pas heel laat tot hen doorgedrongen maar lijkt nu in een stroomversnelling te komen. Haaksma’s proefschrift behandelt een onderdeel van deze diagnostiek, namelijk wat je kunt zien aan pleura, diafragma, en longweefsel op de eerste hulp en de intensive care. Naast een vergelijking tussen het BLUE protocol met een CT-scan, vond hij dat geavanceerde echografie met een dynamisch luchtbronchogram en kleuren-Doppler betrouwbaar differentieerde tussen atelectase en pneumonie, beter dan een klinische score. Bij patiënten met covid bleek echografie vaak een goede vervanger voor de CT-scan. Zoals bij alle nieuwe diagnostische methodieken is de opbrengst sterk afhankelijk van wie het onderzoek doet, en waarmee. Standaardisatie is heel belangrijk en Haaksma’s proefschrift snijdt dit probleem uitvoerig aan; zo is diafragma-atrofie bij langdurige beademing een probleem bij het afwennen van de beademing. Haaksma laat zien dat er haken en ogen zitten aan de meting van de diafragmadikte omdat enerzijds de veranderingen meerdere oorzaken kunnen hebben, en anderzijds de plaats van de transducer van invloed is op de meting. Een combinatie van echografie van hart, longen en diafragma, bij patiënten op de intensive care die langer dan 72 uur waren beademd, bleek niet goed te kunnen voorspellen wie na extubatie binnen 24 uur opnieuw geïntubeerd moest worden. Ook een negatief resultaat is belangrijk.                                                                                                                     Haaksma’s onderzoek laat goed zien hoe vruchtbaar de recente introductie van de echografie op de eerste hulp en in de intensive care is, mede dankzij de betaalbare draagbare apparatuur die nu voorhanden is. Het ter plaatse (point of care) doen van echografie door de internist al bij het eerste spreekuurbezoek is een lang gekoesterd doel van de Dr. C. J. Roosstichting en dit proefschrift draagt bij aan de verwezenlijking daarvan.Dr. C.J.Roosprijs 2024

De dr. C. J. Roosstichting reikt in samenwerking met de Nederlandse Internisten Vereniging de Dr. C. J. Roosprijs uit voor de drie beste klinische proefschriften op het gebied van de Interne Geneeskunde. De stichting heeft onder meer als doel met deze prijs klinisch wetenschappelijk, patiëntgebonden onderzoek in Nederland te bevorderen. De eerste prijs van € 2000 en de tweede en derde prijs ieder van € 500 zullen tijdens de Internistendagen in Maastricht in april 2024 worden uitgereikt na afloop van de sessie Topproefschriften, samen met een gekalligrafeerde oorkonde. De drie laureaten zullen hun werk presenteren tijdens de sessie Topproefschriften.                                                                                                                

De dr. C. J. Roosprijs is bedoeld voor klinisch, patiëntgebonden onderzoek, waaronder verstaan wordt zowel onderzoek door de promovendus zelf verricht aan patiënten of proefpersonen, als onderzoek bij grotere groepen patiënten zoals gerandomiseerde studies, in een proefopstelling of een protocol waar de promovendus een belangrijk aandeel in heeft gehad. Moleculair, genetisch en basaal wetenschappelijk onderzoek kan hierbij additioneel zijn. Uitgesloten zijn proefschriften waarvan de aard en de opzet geheel bepaald zijn door de farmaceutische industrie.

 Meedingen

 Om in aanmerking te komen voor de dr. C. J. Roosprijs wordt het volgende gevraagd:

1) Een afgerond proefschrift handelend over een klinisch, patiëntgebonden onderwerp verschenen tussen 15 februari 2023 en 15 februari 2024.    2)De auteur is internist, assistent in opleiding of heeft in de nabije toekomst uitzicht op een opleidingsplaats.

 Om mee te dingen dient u:

1) Een digitale versie van het proefschrift te sturen aan [email protected] onder vermelding van: Dr. C. J. Roosprijs 2024.         2) Eén gedrukt exemplaar van het proefschrift te sturen aan de jurylid dr. J. C. Roos, Doornburg 111, 1081 JX, Amsterdam.         3) Als bijlage bij de digitale versie zowel als bij het gedrukte exemplaar een curriculum vitae mee te zenden en een korte motivatie waarom u meent voor de prijs in aanmerking te komen, benevens een kort overzicht van de aard van de financiële steun waarmee het onderzoek tot stand is gekomen.

De uiterste inzendingsdatum is 15 februari 2024.

Jury

De jury wordt samengesteld uit de vaste leden prof. dr. H. A. H. Kaasjager (voorzitter), prof. dr.   M. M Levi, dr. J. C. Roos, prof. dr. J. W. A. Smit, en de eersteprijswinnaar in 2023, dr. L.M.Fijen

Contactadres: [email protected]

Juryrapport Dr. C. J. Roosprijs 2023

De jury, gevormd door prof. dr. H. A. H. Kaasjager (voorzitter), prof. dr. M. M. Levi, prof. dr. J. W. A. Smit, dr. R. W. van der Pluijm en dr. J. C. Roos heeft op   22 februari 2023 besloten de eerste prijs voor het beste klinische proefschrift 2023 op het gebied van de interne geneeskunde toe te kennen aan dr. Lauré M. Feijen voor haar proefschrift getiteld Improving the burden of hereditary angioedema through targeted treatment.

Hereditair angio-oedeem is een zeldzame dominant erfelijke ziekte veroorzaakt door een tekort aan C1-esteraseremmer. De patiënten hebben aanvallen van subcutaan en submucosaal oedeem, die uitgelokt worden door gering trauma, koorts, stress, en lichamelijke inspanning. De ernstigste manifestaties zijn hevige buikpijn met misselijkheid en braken, die een acute buik simuleren kan, en larynxoedeem, dat onbehandeld tot verstikking kan leiden. In haar proefschrift behandelt Feijen diverse aspecten van de ziekte, waarbij zij gebruik maakte van het nationaal referentiecentrum, waardoor het mogelijk was bijna 80% van de Nederlandse patiënten met vragenlijsten te benaderen. Een van de bevindingen was dat 36% van de patiënten geen bevredigende controle over de ziekte heeft. Meer dan 50% van de patiënten met kinderwens was niet op de hoogte van de mogelijkheid van pre-implantatie genetisch testen. Actueel was haar onderzoek bij 63 patiënten die gevaccineerd werden tegen het corona virus. Er waren 11 angio-oedeemaanvallen, na 111 vaccinaties, die met on-demand medicatie gecoupeerd konden worden. De vaccinatie bleek voldoende veilig.                                                                                                                        In een fase-2 studie onderzocht zij prospectief het effect van donidalorsen, een selectieve remmer van pre-kallikreïne, op de frequentie van de aanvallen en vergeleek dit met een placebo-behandelde controlegroep De frequentie nam significant af met een factor 10, en de kwaliteit van leven verbeterde navenant. Voorts bleek het middel geen nadelige invloed te hebben op het stollingsmechanisme en de fibrinolyse. Dit proefschrift behandelt diverse aspecten van een weliswaar zeldzame ziekte, maar een die gepaard gaat met een grote ziektelast en lijdensdruk. Door de meeste Nederlandse patiënten in het onderzoek te betrekken krijgt het onderzoek extra betekenis. Van klinisch groot belang acht de jury het onderzoek naar het effect van een selectieve pre-kallikreïneremmer, waarmee de aanvalsfrequentie belangrijk afneemt. Dit opent perspectief op een volledig aanvalsvrij bestaan voor deze patiënten

De tweede prijs heeft de jury toegekend aan dr. Ewoud Baarsma voor zijn proefschrift Lymeziekte. Zijn werk bestrijkt twee aspecten van een ziekte die als sinds eeuwen bekend is, maar waarvan de verwekker, de spirochaet genoemd naar Wilhem Burgdorfer pas sinds 1982 bekend is. In het eerste deel gaat het om de diagnostiek en heeft hij op serummonsters van patiënten met bewezen Lymeziekte en controlepersonen diverse tests losgelaten Daarbij bleek dat een tweetraps test bestaande uit een immunoassay gevolgd door een C6-Elisatest de hoogste opbrengst heeft in termen van sensitiviteit en specificiteit voor de Europese varianten van de Borrelia Burgdorferi. Ook een nieuwe immunoassay als eentrapstest bleek goed te voldoen, evenals een nieuwe immunoassay ter vervanging van de C6-Elisatest. Omdat serologie vooral in een vroeg stadium ons vaak in de steek laat onderzocht Baarsma drie gangbare cellulaire tests en vergeleek deze met een standaard tweetraps serologische test. Deze tests voldeden niet door lage specificiteit en het daaraan verbonden hoge percentage fout-negatieve uitkomsten.                                                                                                                                        In het tweede deel maakt hij gebruik van twee verschillende disciplines, de medische en de communicatiewetenschap. Zeventwintig procent van de patiënten die behandeld zijn voor Borreliose hebben daarna langdurig last van moeheid, spier - en gewrichtsklachten, paresthesieën, en cognitieve problemen, klachten vergelijkbaar met postinfectieuze syndromen, iets meer dan in een controle cohort zonder Lymeziekte (21%). Daarnaast is een groep patiënten met deze klachten die geen aantoonbare Lymeziekte gehad hebben, maar zichzelf als zodanig hebben gediagnosticeerd. Vijftien van hen namen deel aan zgn. focusgroepen. Een veelheid van symptomen kwam aan het licht, veelal door de patiënt beschreven als onzichtbaar voor anderen. De lijdensdruk was hoog, de patiënten ondervonden problemen in hun dagelijks leven, hun werk, hun relaties, hun sociale leven, en bijna allemaal hadden zij negatieve ervaringen met de gezondheidszorg. Opmerkelijk was de grote overeenstemming tussen de deelnemers wat hun ervaringen betreft en de overeenkomst in de manier waarop zij hun ervaringen verwoordden. Baarsma pleit voor meer aandacht en empathie met deze categorie patiënten.                                                                     De jury waardeert dit proefschrift zeer omdat het enerzijds grondig onderzoek bevat naar de diagnostische tests, met consequenties voor de klinische laboratoriumpraktijk, en anderzijds de grens van de eigen wetenschap overschrijdt en gebruik maakt van een heel andere discipline; dat levert inzicht op. Het proefschrift munt uit door helder taalgebruik en de jury was bovendien aangenaam verrast doordat het proefschrift een Nederlandse titel draagt

De derde prijs ging naar dr. Myriam Chalabi voor haar proefschrift getiteld: Improving immunotherpy responses in gastrointestinal cancers.

Sinds de millenniumwisseling heeft de immunotherapie een enorme vlucht genomen, en bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale carcinomen is zij standaard geworden. Het onderscheid tussen tumoren met gebrekkige mismatch repair (dMMR) en goede mismatch repair (pMMR) wordt daarbij steeds duidelijker. In het kader van de NICHE-studie onderzocht Chalabi 41 patiënten met niet uitgezaaid colorectaal carcinoom, gelijkelijk verdeeld over deze eigenschap. Preoperatief werden zij behandeld met ipilimumab en nivolumab. Alle patiënten werden geopereerd en in het resectiepreparaat bleek dat van de dMMR tumoren 100% een van te voren gedefinieerde goede respons vertoonden; bij de pMMR tumoren was dat in 27 % het geval. De behandeling bleek veilig en de bijwerkingen waren aanvaardbaar. Tevens werden de macroscopische en microscopische kenmerken geanalyseerd.    Door onderzoek van transcriptomen en met beeldvormende technieken toonde zij aan dat de zgn. gammadelta-T-cellen belangrijk zijn bij de respons op immunotherapie van major histocompatibility klasse 1 deficiënte tumoren. In een vergelijkende retrospectieve analyse van twee grote gerandomiseerde studies bleek bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom, dat zowel immunotherapie met atezolizumab als behandeling met protopompremmers de overleving nadelig beïnvloedden, terwijl dat met chemotherapie met docetaxel niet het geval was. Dit zou er op kunnen wijzen dat verstoring van het microbioom, dat verborgen ecosysteem van miljarden micro-organismen in onze darm, hierbij een rol speelt, omdat dit systeem belangrijk is voor de regulering van de aangeboren en verkregen immuniteit. De jury is van mening dat dit proefschrift een belangrijke bijdrage levert aan de immunotherapie, die een snelle opmars maakt in de wereld van de oncologie en dat de resultaten van het onderzoek directe gevolgen hebben voor de behandeling van patiënten. Chalabi’s werk maakt dat wij steeds beter in staat zullen zijn behandelingen uit te kiezen, toegespitst op het te verwachten resultaat bij de individuele patiënt.