Dr. C. J. Roosprijs 2019

Op 25 april 2019 vond de vijftiende sessie Topproefschriften plaats tijdens de Internistendagen in Maastricht, voorgezeten door dr. J.C.Roos en dr. R. Arts. Traditiegetrouw zijn na afloop de prijzen aan de drie laureaten uitgereikt, De winnaar van de eerste prijs (2000 euro) was dr. Hanne Rooijackers, de tweede en derde prijs (ieder 500 euro) gingen naar dr. Daniëlle van den Berg en dr. Sonja van Roeden .De jury bestond dit jaar uit Prof. dr. Karin Kaasjager, Prof. dr. Marcel Levi, prof. dr. Edo Meinders, dr. J.C. Roos, dr. Patricia Sassen en dr. Dirk-Jan Stenvers.

Juryrapport 2019 Aan het proefschrift van dr Hanne M.M.Rooijackers, getiteld “Impaired awareness of hypoglycemia in type 1 diabetes“, met als subtitel “the role of lactate,” wordt dit jaar de eerste prijs toegekend.             Het niet opmerken van hypoglycaemie is een klinisch probleem dat met ernstige complicaties en mortaliteit gepaard kan gaan, en waarmee iedere internist te maken heeft. Het proefschrift van Hanne Rooijackers is een voorbeeld van uitstekend klinisch, patiënt gebonden onderzoek. Gebruikmakend van geavanceerde technieken kwam zij tot een stimulerende bevinding, die de basis was voor verder onderzoek naar de vraag, waarom sommige diabeten hun hypoglycaemie niet voelen. Vervolgens heeft zij op elegante wijze systematisch en consequent dit eerste resultaat verder uitgewerkt, waarbij zij gaandeweg steeds meer steun vond voor de rol die het lactaatmetabolisme in de hersenen hierbij speelt.                                                                                                   Gebruik makend van proton magnetische resonantiespectroscopie, waarmee het lactaatgehalte in de hersenen gemeten kan worden, en de vertrouwde glucose-clamptechniek, heeft zij telkens bij twee groepen patiënten (de ene groep zonder en de andere met verminderd opmerkingsvermogen van hypoglycaemie, (VOH) en een controlegroep van personen zonder diabetes, systematisch het lactaatmetabolisme in de hersenen tijdens hypoglycaemie onderzocht. Zij vond dat bij patiënten met VOH de lactaatspiegel daalt, in tegenstelling tot de andere twee groepen, waarmee het sterke vermoeden rees dat deze patiënten lactaat metaboliseren bij gebrek aan glucose, en daardoor de hypoglycaemie niet opmerken. Vervolgens onderzocht zij hoe deze interessante bevinding verder kon worden bevestigd. Bij patiënten zonder VOH onderdrukte lactaattoediening de symptomen en de adrenalineresponse, terwijl het lactaat in de hersenen weinig toenam, hetgeen de veronderstelling rechtvaardigde dat het surplus aan lactaat door de hersenen meteen gebruikt wordt om te compenseren voor het glucosegebrek. Bij lactaatproductie door inspanning gevolgd door hypoglycaemie, vond zij dat in de groep met VOH meer lactaat in de hersenen beschikbaar kwam, en veel gretiger werd gemetaboliseerd.                                                                                                                                         Al eerder is een verband aangetoond tussen ernstige hypoglycaemieën en cardiovasculair risico, mogelijk door een pro-inflammatoir effect. Als toegift vond zij dat bij patiënten met VOH leucocytose en adrenalineresponse ontbraken bij hypoglycaemie, in tegenstelling tot de andere twee groepen. Een vergelijkbaar verschil bestond als zij mononucleaire bloedcellen in vitro blootstelde aan hypoglycaemie.                                                                                                                           Met dit voorbeeldige onderzoek heeft zij ons inzicht in een belangrijk klinisch probleem aanzienlijk verdiept, met mogelijke therapeutische consequenties in de toekomst. De jury is dan ook unaniem van mening dat de eerste prijs haar ten volle toekomt.

De tweede prijs is toegekend aan dr. Daniëlle van den Berg voor haar proefschrift The role of aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists in cardiovascular damage.                                                                                                             Primair hyperaldosteronisme (PH) door bilaterale bijnierhyperplasie is de meest voorkomende vorm van secundaire hypertensie. In haar onderzoek vergeleek zij steeds patiënten met PH met lijders aan essentiële hypertensie, gebruik makend van een groot arsenaal aan technieken om cardiovasculaire effecten en schade te meten. Patiënten met PH bleken al in een vroeg stadium linker kamerhypertrofie en een verlaagd gehalte aan het cardioprotectieve adenosine te hebben. Zij kon echter ook aantonen dat het beschermend effect van mineralocorticoïd receptorantagonisten niet berust op een toename van de adenosine productie. Aanwijzingen in eerdere onderzoeken dat galectine-3 een rol speelt bij myocardfibrose, kon zij in een vergelijkend onderzoek van patiënten met PH en essentiële hypertensie niet bevestigen. Uit onderzoek bij muizen weten we dat mineralocorticoïd receptorantagonisten een gunstige invloed hebben op de schade door perfusie na ischemie. In een elegante experimentele studie ex vivo van menselijk atriumweefsel, verkregen bij open hartchirurgie, waarbij de contractiekracht na herstel van ischemie werd gemeten, kon zij dit effect echter niet aantonen.                                                             De jury is van mening dat zij met dit zeer degelijke klinische onderzoek bij patiënten een belangrijke bijdrage levert aan ons inzicht in de schadelijke effecten van hyperaldosteronisme op het hartvaatstelsel, met consequenties voor de dagelijkse praktijk

De derde prijs ging naar dr. Sonja E van Roeden, voor haar proefschrift getiteld:”Prognosis and treatment of chronic Q fever.”

Haar veel omvattende onderzoek maakt de balans op van de klinische gevolgen van de epidemie in Nederland, veroorzaakt door Coxiella Burneti tussen 2007 en 2010, toen naar schatting 40.000 tot 50.000 mensen zijn geïnfecteerd, van wie ongeveer 1% chronische Q-koorts kreeg. Het risico op complicaties als aneurysmavorming, arteriële fistelvorming, endocarditis en geïnfecteerde vaatprotheses was hoog in de groep met bewezen chronische Q-koorts, en deze complicaties gingen gepaard met een hoge mortaliteit. De combinatie doxycycline/quinolon bleek de meest effectieve, met als alternatief doxycycline/hydroxychloroquine. Het meten van doxyxyclinespiegels bleek een nuttig hulpmiddel bij de behandeling.                                                               Al langer bestond het vermoeden dat Non-Hodgkinlymfoom vaker voorkomt bij chronische Q-koorts. Het epidemiologische deel van het onderzoek kon echter geen overtuigend bewijs hiervoor aantonen.                                                                                   De jury is van mening dat dit onderzoek waardevolle kennis verschaft over een potentieel ernstige chronische ziekte die het gevolg was van een recente omvangrijke epidemie in Nederland, kennis, die na de begrijpelijke commotie in den lande na de epidemie zeer welkom is en die in de toekomst van groot nut kan blijken te zijn

Dr. C. J. Roosprijs 2018

Voor de veertiende keer in successie zijn na afloop van de drukbezochte sessie Topproefschriften de prijzen voor de drie beste klinische, patiëntgebonden proefschriften namens de dr. C. J. Roosstichting uitgereikt. De leden van de jury waren prof. dr. M. M. Levi, prof. dr. A.E. Meinders, dr. J. C. Roos (voorzitter), prof. dr. J. W. A. Smit, dr. P. M. Stassen en dr. D. van Twist (eerste prijs 2017). Uit twintig proefschriften van gemiddeld hoge kwaliteit werden de drie winnaars geselecteerd.

De jury heeft unaniem besloten de eerste prijs toe te kennen aan dr. Dirk Jan Stenvers voor zijn proefschrift “Light, the circadian timing system and type 2 diabetes.”

De centrale klok in de nucleus suprachiasmaticus (NSC) wordt via neuronale verbindingen met de retina gesynchroniseerd met licht en donker, en synchroniseert op zijn beurt alle perifere klokken in de organen, direct (bij voorbeeld via waak / slaapritme) en indirect via het autonome zenuwstelsel en hormonen. Het proefschrift onderzoekt of stoornissen in het 24-uurs tijdregelsysteem van invloed is op metabole aandoeningen als diabetes 2.                Bij ratten bleek blootstelling aan gedimd licht ’s nachts de interne regulatie van dit systeem te ontregelen door het in gang zetten van een ca. 25-uurs ritme los van de centrale klok in de NSC. Bij patiënten met obesitas en diabetes 2, had blootstelling aan helder licht (4000 lux) verhoging van de bloedsuikerspiegels en triglyceriden vooral na een maaltijd tot gevolg, in vergelijking met gezonde proefpersonen, die alleen een stijging van de triglyceridespiegel, zowel nuchter als na een maaltijd, vertoonden. De patiënten vertoonden een sterk gestoord ritme van de postprandiale schommelingen van de glucosespiegels en in subcutaan vetweefsel van deze patiënten kon Stenvers als eerste aantonen dat de klokgen-expressie bij deze patiënten een verminderd 24-uursritme vertonen. Vervolgens werd gekeken of de verlaagde insulinegevoeligheid in de ochtend onder invloed van het 24-uurs ritme te beïnvloeden is. In een gerandomiseerde cross-over studie kregen 20 patiënten met diabetes 2 gedurende drie maanden een gestandaardiseerd ontbijt met een lage glycaemische respons maar calorisch gelijk aan wat ze gewend waren. De rest van de dag konden zij gewoon eten zoals ze gewend waren. De bloedsuikerspiegels waren volgens verwachting lager dan in de controleperiode maar een effect op het HbA1c gehalte was niet aantoonbaar, vermoedelijk omdat de patiënten goed waren ingesteld blijkens een gemiddeld HbA1C gehalte van 6,5%.                                                                                                                    Dit proefschrift voldoet in hoge mate aan de criteria voor een klinisch, patiënt gebonden onderzoek, waarbij fundamentele fysiologische mechanismen onderzocht werden bij proefdieren, gezonde proefpersonen en patiënten met diabetes 2. Dit onderzoek opent de weg naar verdere studies om meer inzicht te krijgen in de werking van onze fascinerende 24-uurs klok en de jury kijkt met belangstelling uit naar vervolgstudies, met name naar het effect van een ontbijt met lage glycaemische response bij patiënten die slecht zijn ingesteld.

De tweede prijs gaat naar dr. Cornelie D. Andela voor haar proefschrift “Understanding clinical outcome in patients with pituitary disease; a biopsychosocial approach.”                                                                                                                         Dit proefschrift gaat in op een probleem dat iedere internist kent: patiënten met bepaalde endocriene aandoeningen houden vaak klachten ondanks in de ogen van de arts adequate suppletie. Patiënten in langdurige remissie van de ziekte van Cushing hadden bij MRI-onderzoek afwijkingen in de cortex cingulatus anterior en de lobus posterior cerebelli, maar zonder correlatie met de psychische problemen die de patiënten significant vaker hadden dan de controlegroep. Patiënten die gesuppleerd werden met hydrocortison wegens bijnierinsufficiëntie hadden hogere cortisolspiegels in hun haar dan een controlegroep, maar de klachten over kwaliteit van leven en de psychologische morbiditeit correleerden beter met de dosis hydrocortison dan met de gemeten spiegels in hun haar. Bij acromegaliepatiënten in remissie was een interessante bevinding dat de kwaliteit van leven minder was bij hen die medicatie moesten gebruiken in vergelijking met patiënten zonder medicatie. Wanneer patiëntengroepen afzonderlijk bekeken worden (Cushingziekte, acromegalie, prolactinoom en niet – functionerend macroadenoom) wat betreft fysieke en psychologische belemmeringen, blijken sommige symptomen in alle groepen vertegenwoordigd, maar andere meer specifiek gebonden te zijn aan een specifieke hypofyseaandoening. Dit heeft geleid tot het ontwikkelen van een speciaal op de ziekte afgestemde vragenlijst die klinisch bruikbaar bleek                                                                                                                                 Dit proefschrift laat zien dat de kruisbestuiving tussen verschillende disciplines, i.c. tussen geneeskunde en psychologie, voor de patiënt en zijn welbevinden nuttige vruchten kan afwerpen.

 

De derde prijs gaat naar dr. Rob J.W Arts voor zijn proefschrift getiteld “Immunometabolic pathways regulating innate immune adaptation.”                                      Dit proefschrift is een fraaie combinatie van in vitro onderzoek waarvan de resultaten vervolgens bij patiënten werden onderzocht. Het aangeboren immuunsysteem kan gestimuleerd worden, en het niet specifieke effect van BCG-vaccinatie op andere infectieziektes dan tuberculose berust deels hierop. Deze “trained” immuniteit bleek in vitro aantoonbaar, maar blijkt gebonden te zijn aan levend BCG-vaccin, want bij proefpersonen die bestraald, dus dood, vaccin kregen, bleek geen immuunrespons op te treden. Gezonde mensen daarentegen, gevaccineerd met gele koorts vaccin, hadden door een beter getraind immuunsysteem na voorafgaande vaccinatie met (levend maar verzwakt) BCG een geringere viremie. Voorts bleek in vitro dat de glucose - en cholesterolstofwisseling in macrofagen belangrijk zijn voor het verschijnsel van de gestimuleerde immuniteit en dat deze gestoord is bij immunotolerantie, zoals die zich bij sepsis voordoet. Al met al is dit een proefschrift dat inzicht verschaft in fundamentele cellulaire processen met klinische consequenties.