Dr. C. J. Roosprijs 2018

Voor de veertiende keer in successie zijn na afloop van de drukbezochte sessie Topproefschriften de prijzen voor de drie beste klinische, patiëntgebonden proefschriften namens de dr. C. J. Roosstichting uitgereikt. De leden van de jury waren prof. dr. M. M. Levi, prof. dr. A.E. Meinders, dr. J. C. Roos (voorzitter), prof. dr. J. W. A. Smit, dr. P. M. Stassen en dr. D. van Twist (eerste prijs 2017). Uit twintig proefschriften van gemiddeld hoge kwaliteit werden de drie winnaars geselecteerd.

De jury heeft unaniem besloten de eerste prijs toe te kennen aan dr. Dirk Jan Stenvers voor zijn proefschrift “Light, the circadian timing system and type 2 diabetes.”

De centrale klok in de nucleus suprachiasmaticus (NSC) wordt via neuronale verbindingen met de retina gesynchroniseerd met licht en donker, en synchroniseert op zijn beurt alle perifere klokken in de organen, direct (bij voorbeeld via waak / slaapritme) en indirect via het autonome zenuwstelsel en hormonen. Het proefschrift onderzoekt of stoornissen in het 24-uurs tijdregelsysteem van invloed is op metabole aandoeningen als diabetes 2.                Bij ratten bleek blootstelling aan gedimd licht ’s nachts de interne regulatie van dit systeem te ontregelen door het in gang zetten van een ca. 25-uurs ritme los van de centrale klok in de NSC. Bij patiënten met obesitas en diabetes 2, had blootstelling aan helder licht (4000 lux) verhoging van de bloedsuikerspiegels en triglyceriden vooral na een maaltijd tot gevolg, in vergelijking met gezonde proefpersonen, die alleen een stijging van de triglyceridespiegel, zowel nuchter als na een maaltijd, vertoonden. De patiënten vertoonden een sterk gestoord ritme van de postprandiale schommelingen van de glucosespiegels en in subcutaan vetweefsel van deze patiënten kon Stenvers als eerste aantonen dat de klokgen-expressie bij deze patiënten een verminderd 24-uursritme vertonen. Vervolgens werd gekeken of de verlaagde insulinegevoeligheid in de ochtend onder invloed van het 24-uurs ritme te beïnvloeden is. In een gerandomiseerde cross-over studie kregen 20 patiënten met diabetes 2 gedurende drie maanden een gestandaardiseerd ontbijt met een lage glycaemische respons maar calorisch gelijk aan wat ze gewend waren. De rest van de dag konden zij gewoon eten zoals ze gewend waren. De bloedsuikerspiegels waren volgens verwachting lager dan in de controleperiode maar een effect op het HbA1c gehalte was niet aantoonbaar, vermoedelijk omdat de patiënten goed waren ingesteld blijkens een gemiddeld HbA1C gehalte van 6,5%.                                                                                                                    Dit proefschrift voldoet in hoge mate aan de criteria voor een klinisch, patiënt gebonden onderzoek, waarbij fundamentele fysiologische mechanismen onderzocht werden bij proefdieren, gezonde proefpersonen en patiënten met diabetes 2. Dit onderzoek opent de weg naar verdere studies om meer inzicht te krijgen in de werking van onze fascinerende 24-uurs klok en de jury kijkt met belangstelling uit naar vervolgstudies, met name naar het effect van een ontbijt met lage glycaemische response bij patiënten die slecht zijn ingesteld.

De tweede prijs gaat naar dr. Cornelie D. Andela voor haar proefschrift “Understanding clinical outcome in patients with pituitary disease; a biopsychosocial approach.”                                                                                                                         Dit proefschrift gaat in op een probleem dat iedere internist kent: patiënten met bepaalde endocriene aandoeningen houden vaak klachten ondanks in de ogen van de arts adequate suppletie. Patiënten in langdurige remissie van de ziekte van Cushing hadden bij MRI-onderzoek afwijkingen in de cortex cingulatus anterior en de lobus posterior cerebelli, maar zonder correlatie met de psychische problemen die de patiënten significant vaker hadden dan de controlegroep. Patiënten die gesuppleerd werden met hydrocortison wegens bijnierinsufficiëntie hadden hogere cortisolspiegels in hun haar dan een controlegroep, maar de klachten over kwaliteit van leven en de psychologische morbiditeit correleerden beter met de dosis hydrocortison dan met de gemeten spiegels in hun haar. Bij acromegaliepatiënten in remissie was een interessante bevinding dat de kwaliteit van leven minder was bij hen die medicatie moesten gebruiken in vergelijking met patiënten zonder medicatie. Wanneer patiëntengroepen afzonderlijk bekeken worden (Cushingziekte, acromegalie, prolactinoom en niet – functionerend macroadenoom) wat betreft fysieke en psychologische belemmeringen, blijken sommige symptomen in alle groepen vertegenwoordigd, maar andere meer specifiek gebonden te zijn aan een specifieke hypofyseaandoening. Dit heeft geleid tot het ontwikkelen van een speciaal op de ziekte afgestemde vragenlijst die klinisch bruikbaar bleek                                                                                                                                 Dit proefschrift laat zien dat de kruisbestuiving tussen verschillende disciplines, i.c. tussen geneeskunde en psychologie, voor de patiënt en zijn welbevinden nuttige vruchten kan afwerpen.

 

De derde prijs gaat naar dr. Rob J.W Arts voor zijn proefschrift getiteld “Immunometabolic pathways regulating innate immune adaptation.”                                      Dit proefschrift is een fraaie combinatie van in vitro onderzoek waarvan de resultaten vervolgens bij patiënten werden onderzocht. Het aangeboren immuunsysteem kan gestimuleerd worden, en het niet specifieke effect van BCG-vaccinatie op andere infectieziektes dan tuberculose berust deels hierop. Deze “trained” immuniteit bleek in vitro aantoonbaar, maar blijkt gebonden te zijn aan levend BCG-vaccin, want bij proefpersonen die bestraald, dus dood, vaccin kregen, bleek geen immuunrespons op te treden. Gezonde mensen daarentegen, gevaccineerd met gele koorts vaccin, hadden door een beter getraind immuunsysteem na voorafgaande vaccinatie met (levend maar verzwakt) BCG een geringere viremie. Voorts bleek in vitro dat de glucose - en cholesterolstofwisseling in macrofagen belangrijk zijn voor het verschijnsel van de gestimuleerde immuniteit en dat deze gestoord is bij immunotolerantie, zoals die zich bij sepsis voordoet. Al met al is dit een proefschrift dat inzicht verschaft in fundamentele cellulaire processen met klinische consequenties.