Artsen onder invloed

Het volgende artikel werd op 13 Januari 2004 gepubliceerd in NRC Handelsblad onder de titel:Stop dodelijke omhelzing artsen.Ga met de farmaceutische industrie een LAT-relatie aan.

 

Van wetenschappers, waar artsen soms ook toe behoren, verwacht men dat zij onafhankelijk werken en objectieve resultaten publiceren. De tijd, echter, dat zij stilletjes en voor weinig geld in hun laboratorium de grootste ontdekkingen doen is allang voorbij. Onderzoek kost geld, en dat geld komt van opdrachtgevers, vroeger de overheid, maar nu in toenemende mate van de industrie.We noemen dat graag “maatschappelijk relevant”, daarmee verhullend dat er vaak grote financiële belangen met de resultaten gemoeid zijn. De opdrachtgevers zullen dan ook alles doen om dit onderzoek te beïnvloeden.

In de medische wereld is de grootste opdrachtgever de farmaceutische industrie, en haar invloed op het denken en doen van artsen is groot.

Dit begint al vóór de geboorte van een geneesmiddel, nl.bij de conceptie. Het zijn niet de medici of epidemiologen die bepalen in welke richting geneesmiddelenontwikkeling gaat, maar de commerciële strategen van de industrie. Dit is de reden dat er ieder jaar wel weer een maagzuurremmer, een cholesterolverlager of een erectiepil bijkomt, want daaraan valt in het rijke westen te verdienen. Antimalariamiddelen, antivirale middelen en middelen tegen tuberculose, waar het grootste deel van de mensheid om zit te springen, worden verwaarloosd.

Na de conceptie volgt een vaak jaren durende dracht, waarin eerst in dierproeven, later bij gezonde vrijwilligers en tenslotte bij patienten de werking en veiligheid worden getest. Hoe dichter het middel bij de geboorte komt, nl de registratie door de Food and Drug Administration in de VS en in Europa de European Evaluation Agency, hoe meer er is geïnvesteerd en hoe groter het belang dat het middel die eindstreep haalt. Vandaar dat in die periode ( fase 3) en de periode direct na registratie (fase 4) de verleiding om een flinke vinger in de pap te hebben groot is.

De industrie betaalt groots opgezette “randomized controlled trials”(RCT’s) waarbij een grote groep patienten behandeld wordt met het nieuwe middel, en vergeleken met een groep die een placebo krijgt .Hoewel methodologisch meestal onberispelijk, heeft de opdrachtgever invloed op het studieprotocol,zoals bij het vaststellen van de in-en uitsluitcriteria, waardoor kinderen en bejaarden( en vaak ook vrouwen)  ondervertegenwoordigd zijn en de resultaten geen algemene geldigheid hebben. Bovendien is de opdrachtgever eigenaar van de resultaten en kan hij naar believen het onderzoek stoppen als de resultaten hem niet bevallen. Het redigeren van publicaties in de wetenschappelijke tijdschriften werd vaak overgelaten aan een “ghostwriter”van de industrie, waarmee deze belangrijke invloed op de presentatie van de gegevens uitoefende.Het “ masseren” van de resultaten in een bepaalde richting, ook zonder dat er sprake is van regelrechte vervalsing , is een veelgebruikt instrument in de handen van de opdrachtgever. Intimidatie en gerechtelijke vervolging van onderzoekers die toch negatieve resultaten naar buiten brengen zijn in de VS heel normaal, maar ook in Nederland komt dit voor. Een Nederlandse internist, werkzaam voor een groot Nederlands farmaceutisch concern maakte bezwaar tegen de opzet van een onderzoek van een stollingswerend middel bij patiënten.

Hij vond de dosis in een controlegroep te laag, waardoor deze groep naar zijn mening een onverantwoord risico liep. Hij werd onmiddellijk met ontslag bedreigd en toen hij desondanks zijn hippocratisch geweten volgde en met zijn bedenkingen naar buiten trad, volgden ontslag,  een geldelijke claim en een langdurig proces dat hij ten slotte won.

De effectiefste en subtielste vorm van beïnvloeding van het denk-en voorschrijfgedrag van artsen heet Evidence Based Medicine.Oorspronkelijk bedacht om artsen te helpen hun weg te vinden in de explosief toenemende medische literatuur, is het geworden tot een denktrant die behandeling van een individu baseert op resultaten van behandeling van grote groepen.De best beschikbare “evidence”wordt verkregen uit bovengenoemde RCT’s en de metaanalyse daarvan. De industrie was er als de kippen bij de theologie van de Evidence Based Medicine te omarmen en het volgende voorbeeld uit vele, uit de wereld van het cholesterol, laat zien waarom.

Dit jaar verschenen in the Lancet de resultaten van de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Ruim 10.000 hoge bloeddrukpatiënten met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte en nog ten minste drie risicofactoren voor het krijgen van hart-en vaatziekten deden mee. De helft kreeg (naast de normale medicatie) een placebo, de andere helft het cholesterolverlagende middel, alles volgens onberispelijk protocol.

Na drie en een halfjaar werd gekeken naar het zg.  primaire eindpunt: het optreden van een dodelijken niet-dodelijk hartinfarct. In de behandelde groep trof dit lot 100 patiënten (1.9 %) en in de placebo-groep 150 (3%). Het absolute verschil is 1.1%, de relatieve reductie van het risico is 1.1/3x100=36%, statistisch significant (het verschil berust vrijwel zeker niet op toeval). De totale sterfte verschilde echter niet significant. De inkt in the Lancetwas nog niet droog of mijn brievenbus lag al vol met de reclames van de industrie: wereldnieuws, 36 % risicoreductie bij patiënten met hoge bloeddruk en een normaal of slechts licht verhoogd cholesterol. Wie durft zijn patiënten dit wondermiddel te onthouden? De werkelijkheid is echter dit: de 1.1% reductie van het absolute risico wil zeggen dat 91 patiënten drie en een halfjaar behandeld moeten worden om er één te behoeden voor het primaire eindpunt.Dit betekent dat 90 patiënten al die tijd het middel voor niets (niet gratis,het kost per patiënt per jaar ongeveer 450Euro) slikken. Iedereen, ook de arts, heeft de neiging de denkfout te maken dat iemands persoonlijk risico met 36 % vermindert, terwijl hij in feite maar een kans van 1 op 91 heeft om van de behandeling te profiteren. Dat is de industrie natuurlijk welgevallig, maar ons artsen behoort te interesseren wie die ene van de 91 is die profiteert van het middel. Anders gezegd: is het mogelijk subgroepen te definiëren die er baat bij hebben zodat je gericht kunt behandelen? Voor onderzoek daarnaar is te weinig geld en belangstelling, mede omdat de industrie er niet in is geïnteresseerd. De invloed van al die RCT’s op het voorschrijfgedrag van artsen is niet te onderschatten en slechts zelden hoor ik uit de beroepsgroep kritiek op de conclusies verbonden aan deze trials. Van het gegeven voorbeeld zou deze conclusie moeten zijn dat hoge bloeddrukpatiënten met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte niet met dit middel behandeld moeten worden, maar wie zou durven deze evidence-based resultaten naast zich neer te leggen? Bij deze dan.

Ondertussen zijn de artsen zodanig gehersenspoeld dat ze gewend zijn om de statistische resultaten die geldig zijn voor een grote groep toe te passen op de individuele patiënt De gemiddelde bezoeker van een cardiologische polikliniek verlaat het pand met een (vaak voorgedrukt) recept met drie tot vijf geneesmiddelen, omdat de arts vaakgeen tijd heeft zich in het persoonlijke risicoprofiel te verdiepen, en hij nooit iets fout kan doen want de behandeling is immers evidence-based.

Geneeskunde is maar voor een deel wetenschap en Richard Horton, de hoofdredacteur van the Lancet, spreekt van de grote leugen in de moderne geneeskunde, doelend op de illusie dat wat artsen doen uitsluitend gebaseerd is op wetenschap.De werkelijkheid is dat die wetenschap soms verkeerd wordt toegepast, sterker nog, dat de arts wordt aangemoedigd de resultaten die betrekking hebben op de grote groep klakkeloos toe te passen op het individu.Dit wil niet zeggen dat de RCT’s onbelangrijk zijn. In tegendeel, ze hebben ons veel geleerd over de werking van geneesmiddelen. Het gaat om de interpretatie van de resultaten en de toepasbaarheid daarvan op het individu, dat recht heeft op de best denkbare behandeling in zijn persoonlijke geval. Evidence Based medicine heeft zijn plaats, maar vooral als onderdeel van wat we zouden kunnen noemen”excellence-based medicine”,  waar ook ervaring, kennis, intuitie en ware belangstelling voor de patient een rol spelen.

Na de geboorte van een geneesmiddel is er nog een instrument om het voorschrijfgedrag van de arts te beïnvloeden, nl. de zgPost-marketing Surveillance ( PMS). Oorspronkelijk betreft dit onderzoek bij geneesmiddelen die al op de markt zijn, om werking en veiligheid te bewaken, en de industrie kan dit gebruiken voor de herregistratie van het middel in Europa. Al spoedig ontaardde dit in onderzoekjes zonder enige wetenschappelijke waarde die nooit gebruikt worden voor de herregistratie en die nooit gepubliceerd worden. De arts wordt dan uitgenodigd om zijn patiënten een bepaald middel voor te schrijven en enkele gegevens op een voorgedrukt formulier in te vullen, waarvoor hij dan een vergoeding krijgt die kan oplopen tot 200 euro. Dit is een veelgebruikte truc om het marktaandeel te vergroten, vooral als het gaat om middelen die vaak jaar in jaar uit ingenomen moeten worden. Hoewel geen wet wordt overtreden behoren artsen uit morele overwegingen niet aan dit soort onderzoek mee te doen. Er mag nooit een verband bestaan tussen het schrijven van een recept en een geldelijke beloning daarvoor, de arts dient onafhankelijk te blijven en in volledige vrijheid de beste keuze voor zijn patient te maken.

Het is vooral aan de artsenstand zelf om de huidige “liaisons dangereuses”met de farmaceutische industrie te vervangen door een LAT-relatie.

Dr J.C. Roos